ПРОСТАГЛАНДИНЫ

Простагландины – это жирные кислоты С20, содержащие циклопентановое кольцо; они встречаются, в сущности, во всех тканях млекопитающих и обладают многочисленным и разнообразным биологическим действием.

Термин «простагландины» был введен У.Эйлером, впервые показавшим, что в сперме человека и экстрактах из семенных пузырьков барана содержатся вещества, оказывающие выраженное вазопрессорное действие и вызывающие сокращения гладкой мускулатуры матки. Предположение У.Эйлера, что эти вещества являются специфическим секретом предстательной железы (prostata), не подтвердилось, поскольку, как теперь установлено, они содержатся во всех органах и тканях. /Простагландины и ферментные системы, катализирующие их биосинтез, не обнаружены только в эритроцитах человека, но наибольшее их количество содержат органы и ткани репродуктивной системы/.

В последнее десятилетие простагландины и родственные им биологически активные соединения (лейкотриены, простациклины, тромбоксаны) были предметом пристального внимания исследователей – они оказывают сильное фармакологическое действие на множество физиологических функций организма, регулируя гемодинамику почек, сократительную функцию гладкой мускулатуры, секреторную функцию желудка, жировой водно-солевой обмен и др. Имеются данные о том, что простагландины (ПГ), вероятно не являются «истинными гормонами», хотя некоторые авторы считают их «локальными, местными гормонами», однако было показано, что они модулируют действие гормонов. Биологические эффекты ПГ, вероятно, опосредованы через циклические нуклеотиды.

Предшественником всех ПГ являются полиненасыщенные жирные кислоты, в частности арахидоновая кислота и ряд ее производных. Арахидоновая кислота после освобождения из фосфоглицеринов (фосфолипидов) биомембран под действием специфических фосфолипаз А (или С) в зависимости от ферментативного пути превращения дает начало простаноидам (простагландины, простациклины, тромбоксаны) и лейкотриенам (ЛТ А, ЛТ В, ЛТ С, ЛТ D).

Путь, в результате которого образуются простагландины, получил название циклооксигеназного пути превращенияарахидоновой кислоты, поскольку первые стадии синтеза простагландинов катализируются циклооксигеназой, точнее простагландин-синтетазой (КФ 1.14.99.1). Центральным химическим процессом биосинтеза является включение молекулярного кислорода (двух молекул) в структуру арахидоновой кислоты, осуществляемое специфическими оксигеназами, которые, помимо окисления, катализируют циклизацию с образованием промежуточных продуктов – простагландинэндоперекисей; обозначаемых PGG₂ и PGH₂; последние под действием простагландин-изомераз превращаются в первичные простагландины. Различают 2 класса первичных ПГ: растворимые в эфире ПГ PGE и растворимые в фосфатном буфере ПГ PGF. Каждый из классов делится на подклассы: PGE₁, PGE₂, PGF₁, PGF₂ и т.д. Простациклины и тромбоксаны синтезируются из указанных промежуточных продуктов при участии отличных от изомераз ферментов. Детали механизма биосинтеза ПГ пока до конца не выяснены, как и пути их окисления до конечных продуктов обмена.

Первичные ПГ синтезируются во всех клетках (за исключением эритроцитов) действуют на гладкие мышцы пищеварительного тракта, репродуктивные и респираторные ткани, на тонус сосудов, модулируют активность других гормонов, автономно регулируют нервное возбуждение, процессы воспаления (медиаторы), скорость печеночного кровотока; биологическое действие их опосредовано путем регуляции синтеза цАМФ. В зависимости от природы ткани ПГ увеличивают либо уменьшают синтез цАМФ. Так, отмечена стимуляция синтеза цАМФ простагландинами в большинстве тканей, отвечающих и на действие других агентов, например гормонов, увеличением содержания цАМФ. С другой стороны, в таких тканях, как жировая ткань, в которой уровень цАМФ может снижаться в ответ, например, на инсулин, также может наблюдаться снижение образования цАМФ в присутствии ПГ.

Тромбоксан А, в частности тромбоксан А₂ (ТхА₂), синтезируется преимущественно в ткани мозга, селезенки, легких, почек, а также в тромбоцитах и воспалительной грануломе из PGH₂ под действием тромбоксансинтетазы; из ТхА₂ образуются остальные тромбоксаны. Они вызывают агрегацию тромбоцитов, способствуя тем самым тромбообразованию, и, кроме того, оказывают самое мощное сосудосуживающее действие из всех ПГ.

Простоциклин (PGI₂) синтезируется преимущественно в эндотелии сосудов, сердечной мышце, ткани матки и слизистой оболочке желудка. Он расслабляет в противоположность тромбоксану гладкие мышечные волокна сосудов и вызывает дезагрегацию тромбоцитов, способствуя фибринолизу.

Следует указать также на особое значение соотношения в крови тромбоксаны/простоциклины, в частности ТхА₂/PGI₂ для физиологического статуса организма. Оказалось, что у больных, предрасположенных к тромбозам, имеется тенденция к смещению баланса в сторону агрегации; у больных, страдающих уремией, напротив, наблюдается дезагрегация тромбоцитов. Вероятно, такой баланс важен для регуляции функции тромбоцитов in vivo, сердечно-сосудистого гомеостаза, тромботической болезни и т.д.

Начальной стадией катаболизма «классических» простагландинов является стереоспецифическое окисление ОН-группы у 15го углеродного атома с образованием соответствующего 15-кетопроизводного. Фермент, катализирующий реакцию, - 15-оксипростагландиндегидрогеназа открыт в цитоплазме, трбует наличия НАД или НАДФ. Тромбоксан инактивируется in vivo или путем химического расщепления до тромбоксана В₂, или путем окисления дегидрогеназой либо редуктазой. Аналогично PGI₂ (простоциклин) быстро распадается до 6-кето-PGF_1a in vitro, а in vivo инактивируется окислением 15-оксипростагландиндегидрогеназой с образованием 6,15-дикето-PGF_1a.

Второй путь превращения арахидоновой кислоты – липоксигеназный путь – отличается тем, что дает начало синтезу еще одного класса биологически активных веществ – лейкотриенов. Характерная особенность структуры лейкотриенов заключается в том, что она не содержит циклической структуры, хотя лейкотриены, как и простаноиды, построены из 20 углеродных атомов. В структуре лейкотриенов содержится 4 двойные связи, некоторые из них образуют пептидолипидные комплексы глутатионом или с его составными частями (лейкотриен D может даже превращаться в лейкотриен Е, теряя остаток глицина). Основные биологические эффекты лейкотриенов связаны с воспалительными процессами, аллергическими и иммунными реакциями, анафилаксией и деятельностью гладких мышц. В частности, лейкотриены способствуют сокращению гладкой мускулатуры дыхательных путей, пищеварительного тракта, регулируют тонус сосудов (оказывают сосудосуживающее действие) и стимулируют сокращение коронарных артерий. Катаболические пути лейкотриенов не изучены.

Таким образом, благодаря своему широкому распространению в тканях и высокой биологичаской активности ПГ (и вообще простаноиды) и лейкотриены находят все более широкое применение в медицинской практике в качестве лекарственных препаратов. Эти обстоятельства стимулируют проведение дальнейших исследований как по пути поиска новых простаноидов, так и по пути химического синтеза их аналогов с защищенными функциональными группами, более стабильными при введении в организм.