СфинголипидозыСфинголипидозы (СЛ) — группа наследственных заболеваний, которая обусловлена снижением активности ферментов, обеспечивающих деградацию сфингомие- линов — галактозидов и цереброзвдов. Сфингомиелиньг — сложные липиды, основным структурным компонентом которых является церамид. Разнообразие сфинго- липидов объясняется различиями в структуре компонентов, присоединяющихся к церамвду, главным образом гексоз. В настоящее время идентифицировано несколько нозологических форм СЛ, сводные данные о них представлены в табл. 23.4 В качестве примера сфингомиелинозов рассмотрим одно иззаболеваний из группы лейкодистрофий, обусловленных поражением белого вещества головного мозга, метахроматическую лейкодистрофию. Метохромотическая лейкодистрофия. Лейкодистрофии — это группа заболеваний, характеризующихся прогрессирующим поражением белого вещества головного мозга и глии (в слове «лейкодистрофия» корень «лейко» происходит от латинского слова leucos — белый). Первое описание МЛД было сделано Альцгеймером в 1919 году. Тип наследования заболевания ауто- сомно-рецессивный. В основе патогенеза большинства случаев МЛД лежит мутация в структурном гене фермента арилсульфатазы А, картированном на хромосоме 22q 13.31 -qter и содержащем 8 экзонов. К настоящему времени описано более 60 различных патологических мутаций, что свидетельствует о выраженной аллельной гетерогенности этого заболевания. Показано, что арилсульфатаза А обеспечивает гид-ролиз сульфата от цереброзилсульфатов (галактозил- и лактозилсульфатов) в лизо- сомах миелина центральной и периферической нервной системы, а также некоторых внутренних органов, прежде всего печени и почек. При возникновении блока этих обменных превращений происходит накопление субстратов в лизосомах, приводящее к нарушению функции нейронов. Наряду с классическим генетическим вариантом МЛД описано несколько случаев со снижением активности арилсульфатазы А вследствие мутации в гене просапозина, локализованном на хромосоме 10 и содержащем 15 экзонов. Показано, что продуктом этого гена являются четыре актива- торных белка: сапозин А, В, С, D - один из которых, а именно сапозин В, регулирует активность арилсульфатазы А При гистологическом исследовании мозга больного обнаруживаются увеличенные в размерах лизосомы, содержащие гранулярные массы диаметром от 5 до 15 ммк, окрашивающиеся метахроматически. При прижизненном исследовании мозга с помощью метода магнитно-резонансной томографии обнаруживаются очаги демиелинизации, наиболее часто концентрирующиеся вокруг четвертого желудочка и субкортикально (рис. 23.15). Клинические проявления МДЦ полиморфны. Выделяют несколько вариантов, отличающихся возрастом начала, характером клинических симптомов и тяжестью течения. Первый вариант встречается довольно редко и называется врожденным; клиническая картина разворачивается в возрастном диапазоне от рождения до 4-месячного возраста. Характерные симптомы: мышечная гипотония, снижение сухожильных рефлексов, эпизоды апноэ, цианоз и тонико-клонические судороги. Смерть больных наступает спустя несколько месяцев или даже дней от момента появления первых симптомов. Второй вариант — наиболее распространенный, его называют ювенильным. Симптомы при этой форме заболевания становятся заметными в возрасте от 6 месяцев до 2 лет, после периода нормального психомоторного развития. У ребенка возникает мышечная гипотония; потеря ранее приобретенных двигательных навыков; прогрессирующая умственная отсталость; атрофия дисков зрительных нервов; корковая слепота, дизартрия, переходящая в афазию; атаксия; бульбарный или псевдобуль- барный паралич и судороги. В терминальных стадиях заболевания мышечная гипотония сменяется мышечным гипертонусом с появлением спастического тетрапареза. Смерть больных наступает спустя 2—3 года от начала заболевания. Взрослая форма начинается на втором-третьем десятилетии жизни. Клинические проявления заболевания характеризуются наличием выраженных психических нарушений в виде психозов, шизофреноподобных симптомов в виде бреда, слуховых галлюцинаций и деперсонализации. По мере прогрессирования заболевания к этим симптомам присоединяется очаговая неврологическая симптоматика в виде пирамидных и экстрапирамидных симптомов, атрофии дисков зрительных нервов, энуреза и энкопреза. Часто такие больные оказываются пациентами психиатрических клиник. Смерть больных наступает через пять — десять лет от манифестации заболевания. Диагноз МЛД основывается на типичных клинических проявлениях, наличии очагов поражения белого вещества на МРТ головного мозга, снижении активности арилсульфатазы А в лимфоцитах и культуре кожных фибробластов и повышении уровня сульфатидов в моче больного. Молекулярно-генетическая диагностика за-труднена в связи с выраженной аллельной гетерогенностью. В отягощенных семьях возможно проведение дородовой диагностики на основе использования биохимических методов.
|
