МукополисахаридозыМукополисахаридозы (МПС) - большая группа моногенных наследственных забо-леваний, обусловленных нарушением многоступенчатого процесса ферментативно-го катализа гликозамингликанов (ГАГ) в лизосомах. ГАГ представляют собой слож-ные гетеросахара, состоящие из длинных полисахаридных цепей, построенных из остатков глюкуроновой кислоты и сульфатированного гексозамина. К гликозамин- гликанам относятся дерматансульфат, гепарансульфат, кератансульфат, а также хон- дроитин-4- и хондроитин-6-сульфат. Впервые заболевание этой группы было описано Гурлером в 1917 году. К настоящему времени идентифицировано 10 генетических вариантов МПС. Пять из них обусловлены нарушением активности сульфатаз, четыре - гликозидаз и один вариант возникает при дефиците трансферазы. На рис. 23.13. представлена схема обменных превращений дерматансульфата, кератансульфата и гепарансульфата, указаны основные ферментативные блоки, обусловливающие возникновение некоторых видов МПС. Нарушение активности различных ферментов приводит к увеличению экскреции с мочой различных типов ГАГ. Повышение их концентрации дает основание для предварительного диагноза МПС и позволяет спланировать последовательность проведения энзимодиагностики. В табл. 23.3. представлены сводные данные о генетических и биохимических ха-рактеристиках при различных вариантах МПС. Появление клинических симптомов после периода нормального развития свой-ственно большинству болезней накопления. Это связано с достижением критиче-ского уровня нерасщепленного субстрата в лизосомах. При исследовании биоптатов различных тканей обнаруживаются увеличенные в размере лизосомы, представляю-щие собой раздутые вакуоли. Все МПС наследуются аутосомно-рецессивно и лишь болезнь Хантера (МПС второго типа) наследуется Х-сцепленно рецессивно. Клинические признаки при различных вариантах МПС имеют значительное сходство и становятся заметными к 2—3 летнему возрасту. Среди них: 1) грубые черты лица (гаргоилизм), 2) задержка роста (нанизм), 3) диспропорциональное строение скелета, деформации позвоночника (кифозы, сколиозы); 4) контрактуры суставов, 5) гепатоспленомегалия, 6) пахово-мошоночные грыжи, 6) снижение слуха (кондуктивная тугоухость), 7) помутнение роговицы. Некоторые генетические варианты МПС сопровождаются снижением интеллек-та. Сочетание отмеченных клинических признаков при разных нозологических фор- мах этой группы заболеваний варьирует. Первый тип МПС характеризуется наличием двух аллельных вариантов — болезни Гурлера и болезни Шейе. Они обусловлены разными мутациями в одном и том же гене. Клинические проявления этих двух вариантов значительно отличаются друг от друга. Так, при МПС Гурлера у больного есть все вышеперечисленные симптомы, характерные для мукополисахаридозов в целом (рис. 23.14). Течение заболевания тяжелое, прогрессирующее; продолжительность жизни больных снижена. При синдроме Шейе симптомы, характерные для мукополисахаридозов, выражены незначительно; заболевание имеет доброкачественное течение. МПС 2-готипа (болезнь Хантера) по клинической картине и тяжести течения напоминает МПС 1-го типа. Фенотипические проявления МПС 3-го типа (болезни Санфилиппо) обусловлены снижением активности четырех ферментов, участвующих в процессе деградации ге- парансульфата. В соответствии с этим выделяют четыре генетических формы, которые практически невозможно отличить при клиническом обследовании больного. Для этого типа МПС наиболее характерны симптомы, связанные с поражением нервной системы: снижение интеллекта, повышенная возбудимость, нарушение сна и спастическая диплегия. Как правило, у больных снижен слух. Гаргоилизм для этой формы заболевания не типичен, однако, отмечается гепатоспленомегалия и не резко выраженные изменения скелета. Особенностью клинических проявлений МПС 4-го типа (болезни Моркио) являются выраженные скелетные деформации: резкое укорочение туловища, приводящее к значительному снижению роста больного, деформация позвоночника и грудной клетки, укорочение шеи, контрактуры и деформации суставов. Такие значительные деформации позвоночника нередко вызывают симптомы сдавления спинного мозга в спинно-мозговом канале. Интеллект больных, как правило, не страдает. Клинические проявления мукополи- сахаридоза 6-го типа (болезни Маро- то-Лами) в значительной степени сходны с таковыми при МПС 1-го типа, однако, клинические симптомы появляются позднее и темп прогрессирования заболевания более медленный. Кроме того, для этого варианта МПС не характерно снижение интеллекта.
|
