Белки семейства Bcl-2 играют центральную роль в выборе между жизнью и смертью клетки. Bcl-2 гомолог белка CED-9 у Caenorhabditis еlegans, первоначально был открыт как протоонкоген, обнаруженный в результате хромосомной транслокации t(14;18) в случае В-клеточной лимфомы. У Bcl-2 первого была обнаружена способность предотвращать апоптоз, индуцированный отсутствием итерлейкина-3 в культуре В-лимфоцитов человека. С тех пор были обнаружены многочисленные гомологи Bcl-2. Это семейство структурно сходных белков включает более двух десятков членов, в том числе продукты протоонкогенов Bcl-2 и Bcl-x, обладающие способностью блокировать апоптоз, и опухолевый супрессор Bax, наоборот, индуцирующий апоптоз. Семейство Bcl-2 белков можно разделить на три основные группы: 1. Антиапоптогенные молекулы, такие как Bcl-2, Bcl-xL, Bcl-w, Mcl-1, A1(Bfl-1) и Boo. Все они обладают противоапоптозной активностью и имеют четыре группы гомологичных последовательностей BH1, ВН2, ВН3 и ВН4 домены, хотя у некоторых из них ВН4 домен отсутствует. 2. Проапоптогенные молекулы Bax, Bak, Bad, Mtd(Bok) и Diva имеют гомологичные последовательности BH1, ВН2и ВН3, а ВН4 домен у них отсутствует. 3. Проапоптогенные белки, содержащие только ВН3 домен: Bik, Bid, Bim, Hrk(DP5), Blk и Bnip3, Bnip3L. Было показано, что ВН1-3 домены играют важную роль в формировании гетеро- и гомо-димеров между проапоптогенными и антиапоптогенными членами семейства, и клеточные уровни этих димеров могут сыграть определяющую роль в судьбе клетки. Гетеродимеризация происходит посредством взаимодействия BH-3 домена проапоптогенного белка с гидрофобным комплексом, образованным BH-1, BH-2 и BH-3 доменами антиапоптогенных белков. Важно то, что домены BH-1 и BH-2, BH-4 необходимы для антиапоптогенной активности белка, в то время как BH-3 домен необходим и достаточен для проапоптогенной активности. Белок Bcl-2 один может связывать, по крайней мере, пять членов семейства, и эта его функция может быть, кроме того, дополнена возможностью посттрансляционной модификации с помощью фосфорилирования. Близкий ген, bcl-x, кодирует два белка, различающихся сплайсингом РНК, Bcl-xL и Bcl-xS. Также как Bcl-2, белок Bcl-xL ингибирует апоптоз, в то время как белок Bcl-xS оказывает негативный эффект на функцию Bcl-2 и Bcl-xL. Повышенная экспрессия генов этих белков может приводить к устойчивости к большинству вызывающим апоптоз стимулам, так как к этим белкам сходится множество путей апоптоза. Большинство антиапоптогенных членов семейства Bcl-2 содержат на С-концевом участке гидрофобную последовательность, которая необходима для связывания с внутриклеточными мембранами. Таким образом, проапоптогенные и антиапоптогенные члены семейства Bcl-2, в отсутствие сигналов смерти, локализованы в различных внутриклеточных компартментах. Антиапоптогенные молекулы представляют собой мембранные белки, которые находятся в митохондрии, эндоплазматическом ретикулуме и в ядерной мембране. Проапоптогенные молекулы семейства Bcl-2 в основном локализованы в цитозоле или связаны с цитоскелетом. Механизм, с помощью которого белки семейства Bcl-2 регулируют митохондриально-зависимый апоптоз, остается спорным. Недавно было установлено, что VDAC (Voltage-dependent anion channel) является одним из функциональных мишеней этих белков. Белки семейства Bcl-2, такие как Bax, Bak, Bcl-2 и Bcl-XL могут взаимодействовать с двумя компонентами РТ (permeability transition) пор, с VDAC, локализованным на наружной митохондриальной мембране, и с ANT (adenine nucleotide translocator), на внутренней мембране. Bcl-2 и Bcl-XL закрывают VDAC-каналы, через которые осуществляется выброс цитохрома С и/или AIF. Bax и Bak, находящиеся в норме в определенных компартментах цитоплазмы, при апоптогенных сигналах перемещаются в митохондриальные мембраны, где они, взаимодействуя с интегральным белком наружной митохондриальной мембраны VDAC, стимулируют открытие канала. Кроме того, Bax образует гетеромерные комлексы с белками Bcl-2, Bcl-x, что, возможно, открывает закрытые до этого каналы. Таким образом, баланс между про- и антиапоптогенными членами семейства Bcl-2 играет решающую роль в судьбе клетки.
Заключение
К настоящему времени известно несколько миллионов химических соединений как природного, так и антропогенного происхождения. Многие из них являются токсическими для животных и человека. Большинство токсических веществ подвергаются метаболизму, который осуществляется, главным образом, в печени. Ключевую роль в метаболизме ксенобиотиков играют ферменты 1-й фазы (цитохром Р450) и 2-фазы (трансферазы). Однако наряду с реакциями детоксификации в клетке могут осуществляться реакции токсификации. Этот процесс связан с образованием высоко активных "реактивных" метаболитов, способных связываться с нуклеофильными сайтами макромолекул, в том числе и с ДНК. Существуют системы защиты от ДНК-повреждающих агентов. Идентифицировно множество систем репарации ДНК, начиная с бактерий и заканчивая человеком. Дефекты репарации, нарушение репликации ДНК могут привести к возникновению и фиксации мутаций. Особенно опасным является ситуация, когда мутация произошла генах-мишенях, регулирующих такие жизненно важные процессы, как клеточная дифференцировка, клеточное деление, программированная клеточная гибель. Наше понимание основных механизмов действия токсических соединений на живые системы поможет нам не только понять причины возникновения многих болезней (в том числе и рака), но и научиться бороться с ними.
