Биотрансформация.

Обычно биотрансформация лекарств проходит в два этапа. На первом образуются метаболиты, которые могут иметь большую, равную или меньшую активность по сравнению с таковой исходного соединения. На втором они превращаются в водорастворимые конъюгаты, которые выводятся из организма. Биотрансформация лекарства осуществляется, в основном, под влиянием микросомальных ферментов печени, активность которых может изменяться (см. выше). Многие лекарства способны ускорять синтез и увеличивать активность этих ферментов, катализирующих превращения самих себя и других препаратов. Лекарственные средства могут взаимодействовать не только между собой, но и с пищевыми продуктами, например, грейпфрут - ингибитор изофермента III А4; фитопрепаратами, например, зверобой продырявленный - индуктор изофермента III А; другими веществами, например, этиловый спирт и другие органические растворители - индукторы изофермента II Е1, а табачный дым и полихлорзамещенные дифенилы - индукторы изофермента I А2. Последствия индукции или ингибирования особенно заметны при приеме лекарств per os, так как в этом случае после абсорбции препарат попадает через воротную вену в печень, и лишь потом в системный кровоток. Кроме того, значительное количество изофермента II А4 содержится в слизистой кишечника, поэтому некоторые лекарства могут подвергаться биотрансформации еще до первого прохождения через печень. Следовательно, доля препарата, разрушаемого до поступления в системный кровоток, определяется активностью изоферментов цитохрома Р 450, даже если суммарный клиренс препарата (например, пропранолола) в основном и зависит от печеночного кровотока.

Индукторы этих изоферментов влияют на биотрансформацию хинидина, глюкокортикоидов, антикоагулянтов непрямого типа действия, пероральных контрацептивов с низким содержанием эстрогенов, теофиллина, мексилетина, метадона, ингибиторов протеаз ВИЧ, некоторых β - адреноблокаторов. Знание путей метаболизма препарата и молекулярных механизмов индукции изоферментов цитохрома Р 450 таким образом является важным при планировании, например, лекарственного взаимодействия. Если обнаружено, что данный препарат метаболизируется изоферментом III А4, то следует предположить, что его ингибиторы, например, кетоконазол, или индукторы, например, рифампицин, могут изменять свойства комбинируемых с ним лекарств. Если же лекарственное вещество метаболизируется с помощью изофермента подсемейства III А, то нежелательно сочетание, например, с мидазоламом, эритромицином; если с помощью изофермента II D6 - то лучше не сочетать с декстрометорфаном и т.д. В качестве примера нежелательности подобных сочетаний можно привести феномен развития аритмий при комбинации терфенадина и кетоконазола. Кетоконазол, ингибируя изофермент III А4, замедляет превращение терфенадина, а накопление токсичного исходного продукта и провоцирует нарушение сердечной деятельности. В результате индукции ферментов уменьшается период полувыведения препарата, что ведет к.снижению его действия. Следует в то же время помнить, что стимуляция метаболизма является обратимой. После отмены индуктора период полувыведения возрастает и уровень лекарства в крови достигает исходного или превышает его. Хорошо изучено индуцирующее действие фенобарбитала, рифампицина и фенитоина, применение которых может сопровождаться снижением активности самих себя и других препаратов. Так, фенобарбитал снижает антикоагулянтное действие варфарина, что заставляет увеличивать дозу последнего. При отмене фенобарбитала метаболизм варфарина возвращается к исходному уровню, при этом антикоагулянт, который больной продолжает принимать в большой дозе, может вызвать кровотечение. Индукция ферментов под влиянием других препаратов является причиной кровотечений при приеме антикоагулянтов в 14% случаев. Установлено, что индукцию ферментов также могут вызывать также глютетимид, дихлоралфеназон, гризеофульвин, фенитоин, клофибрат. Парал-лельно лекарствам, индукторы микросомальных ферментов могут ускорять метаболизм эндогенных веществ, что также сказывается на состоянии здоровья пациента. Так фенобарбитал повышает биотрансформацию билирубина, витаминов K и D. Фенитоин ускоряет метаболизм глюкокортикоидов, тестостерона и тироксина. В качестве положительного примера подобного взаимодействия, можно привести попытку использовать препараты-индукторы, в частности зиксорин, при заболеваниях печени, желтухе новорожденных.

Некоторые лекарства способны подавлять синтез и активность микросомальных ферментов. Непрямые антикоагулянты, изониазид, фенилбутазон, метилфенидат, дисульфирам угнетают биотрансформацию противосудорожного средства фенитоина и нередко вызывают проявление его токсического действия. При одновременном применении толбутамида с фенилбутазоном, непрямыми антикоагулянтами или хлорамфениколом, первый вызывает гипогликемию даже в обычных терапевтических дозах. Известны случаи смерти при одновременном назначении больным азатиоприна или 6 - меркаптопурина, которые метаболизируются ксантиноксидазой, и аллопуринола, ингибирующего этот фермент. Циметидин подавляет метаболизм варфарина, способствуя развитию кровотечений.

Способность ряда препаратов нарушать метаболизм других лекарств иногда используется в медицинской практике (см. выше). Еще одним примером является применение дисульфирама при лечении больных алкоголизмом. Этот препарат блокирует разрушение ацетальдегида, образующегося при метаболизме этилового спирта, накопление которого в крови вызывает у человека нблагоприятные последствия.