Химическое строение, физические и физико-химические свойства, применение

ЦЕФАЛОСПОРИНЫ

В основе строения цефалоспоринов и полусинтетических цефалоспоринов лежат 7-аминоцефалоспорановая кислота (7-АЦК) и 7-аминодезацетоксицефалоспорановая кислота (7-АДЦК), кото­рые состоят из 2 конденсированных колец: (3-лактамного (В) и ме-тадигидротиазинового (А):

Цефалоспорины являются ацильными производными 7-АЦК или 7-АДЦК.

Первые сведения о цефалоспоринах относятся к 1945 г., когда итальянский микробиолог Brotzu при исследовании флоры мор­ской воды близ берегов Сардинии обнаружил микроорганизмы с выраженной антибактериальной активностью. Развиваясь в пита­тельной среде, эти организмы продуцируют вещество, ингибирую-щее развитие многих бактерий.

В 1948 г. было установлено, что изолированная Brotzu культура относится к виду Cephalosporium salmosynnematum и что она про­дуцирует 7 различных антибиотиков, одним из которых является цефалоспорин С.

Структура ядра цефалоспорина С сходна с таковой пеницилли-нов. Как оказалось, биогенез ядер этих типов антибиотиков иденти­чен; единственное исключение составляет способ замыкания серосодержащего кольца. У цефалоспорина С атом углерода, соот­ветствующий одной из 2 метальных групп у С₂-молекулы пеницил­лина, входит в состав шестичленного дигидротиазинового кольца.

Цефалоспорин С является трипептидом (состоит из валина, ци-стеина и а-аминоадипиновой кислоты):

Сам цефалоспорин С не нашел широкого применения в качестве антибактериального средства. Однако его можно подвергнуть тем же модификациям, что и пенициллин. Ферментативное удаление боко­вой цепи (а-аминоадипиновой кислоты) приводит к образованию 7-АЦК, из которой путем химического ацилирования хлорангидри-дами кислот (по аналогии с полусинтетическими пенициллинами) можно получить различные полусинтетические цефалоспорины, при­мером которых является цефалотин (1962).

При отщеплении ацетоксигруппы в 3-м положении молекулы цефалоспорина С образуется 3-дезацетоксицефалоспорин С (имеет 20% активности цефалоспорина С). При удалении из 3-дезацеток-сицефалоспорина С остатка а-аминоадипиновой кислоты образу­ется 7-АДЦК. Она может быть получена и из 7-АЦК при удалении ацетоксигруппы из 3-го положения.

На основе 7-АДЦК также получен ряд полусинтетических пре­паратов, например цефалексин.

В США в 1963 г. обнаружена химическая трансформация пени-циллинсульфоксидов в дезацетоксицефалоспорановые производные (при нагревании в присутствии катализаторов):

Рентгеноструктурный анализ позволил установить идентичность пространственной структуры р"-лактамных колец в пенициллинах и цефалоспоринах. Различие - в расположении экзоциклических кар­боксильных групп. Поэтому разную активность и устойчивость пе-нициллинов и цефалоспоринов можно объяснить только различи­ем стереоспецифичности карбоксильных групп, а также геометрии конденсированных циклических систем.

Кроме того, микробиологическая активность отдельных цефалоспориновых антибиотиков, полученных путем химической модификации природной молекулы, определяется типом дополни­тельно введенных заместителей.

Общая формула цефалоспоринов:

Цефалотина натриевая соль -Cephalotinum-natrium. (7К)-7-(2-Тиенилацетамидо)-цефалоспорановой кислоты на­триевая соль. Белый или почти белый кри­сталлический порошок. Легко рас­творим в воде, 0,9% растворе хло­рида натрия, 5% растворе глюкозы. Антибиотик широкого спектра действия. Неустойчив в кислой среде, устой­чив к пенициллиназе. Назначают внутримышечно или внутривенно. Форма выпуска - в герметически укупоренных флаконах по 0,5; 1,0 и 2,0 г

Цефалексин - Cefalexinum. Полусинтетический цефалоспорин 7-(В-а-аминофенилацетамидо)-3-метил-З-цефем-4-карбоновой ки­слоты моногидрат. Белый или белый со слегка желтоватым оттенком порошок. Трудно и медленно растворим в воде, практически нерастворим в спирте, эфире, хлороформе. Антибиотик широкого спектра действия. Устойчив в кислой среде и к пенициллиназе. Назначают внутрь в виде капсул -по 0,25 г; таблеток- по 0,5 г

 

 

Для наименования цефалоспоринов удобно использовать номен­клатурную систему «цефам»:

Ядро «цефам» представляет собой конденсированную (3-лак-тамтетрагидрометадиазиновую систему. Если в цефалоспориновом ядре имеется двойная связь, окончание «ам» заменяется на «ем», при этом указывается местоположение двойной связи.

Как следует из табл. 21, эти препараты представляют собой по­рошок белый или белый со слегка желтоватым оттенком (за счет возможного окисления метадигидротиазинового кольца). Кислот­ные формы трудно и мало растворимы в воде, натриевые соли — легко растворимы. Препараты оптически активны (асимметричес­кие атомы углерода в 6-м и 7-м положении), правовращающие. В НД нормируется значение удельного вращения.

Водные растворы цефалоспоринов дают в УФ-области характер­ную полосу поглощения с максимумом при длине волны около 260 нм, что обусловлено колебанием связи при воз­
можном участии серы ядра. У цефалексина, кроме того, имеется дополнительный хромофор — фенильный радикал в ацильной час­ти молекулы. В УФ-спектре цефалотина имеется один максимум при длине волны 237 нм и плечо при 265 нм. Поглощение при длине волны 237 нм обусловлено главным образом присутствием тиенильной группировки, а при 265 нм — кольцевой системы 7-АЦК.

По НД требуется определять оптическую плотность 0,002% вод­ных растворов цефалоспоринов для идентификации и характерис­тики степени чистоты препаратов (табл. 22).

Таблица 22. Оптическая плотность 0,002% растворов некоторых цефалоспоринов