Механизм апоптоза

В процессе реализации апоптоза условно выделяют четыре стадии. Стадия инициации На этой стадии информационные сигналы рецептируются клеткой. Патогенный агент либо сам является сигналом, либо обусловливает генерацию сигнала в клетке и его проведение к внутриклеточным регуляторным структурам и молекулам. Инициирующие апоптоз стимулы могут быть трансмембранными или внутриклеточными.

• Трансмембранные сигналы подразделяют на отрицательные, положительные и смешанные.

† Отрицательные сигналы: отсутствие или прекращение воздействия на клетку факторов роста, цитокинов, регулирующих деление и созревание клетки, а также гормонов, контролирующих развитие клеток.

† Положительные сигналы в итоге генерируют запуск программы апоптоза.

† Смешанные сигналы являются комбинацией воздействий сигналов первой и второй групп.

• Среди внутриклеточных стимулов апоптоза наибольшее значение имеют избыток H⁺, свободные радикалы липидов и других веществ, повышенная температура, внутриклеточные вирусы и гормоны, реализующие свой эффект через ядерные рецепторы (например, глюкокортикоиды).

Стадия программирования На этой стадии специализированные белки либо реализуют сигнал к апоптозу путём активации исполнительной программы, либо блокируют потенциально летальный сигнал.

Выделяют два варианта реализации стадии программирования: 1. Прямая активация эффекторных каспаз и эндонуклеаз (минуя геном клетки) и 2. Опосредованная их активация через экспрессию определенных генов.

Прямая передача сигнала осуществляется через адапторные белки, гранзимы и цитохром С

• Адапторные белки. В качестве адапторного белка выступает, например, каспаза–8. Так реализуют своё действие цитокины T-лимфоцитов–киллеров в отношении чужеродных клеток, ФНО и другие лиганды CD95.

• Цитохром C. Выделяясь из митохондрий, цитохром c вместе с белком Apaf–1 и каспазой–9 формирует комплекс активации (апоптосому) эффекторных каспаз. Каспаза–8 и каспаза–9 активируют эффекторные каспазы (например, каспазу–3), которые участвуют в протеолизе белков.

• Гранзимы. Эти протеазы выделяют цитотоксические T-лимфоциты. Протеазы могут проникать в клетки‑мишени через цитоплазматические поры, предварительно сформированные перфоринами. Гранзимы активируют аспартатспецифические цистеиновые протеазы клетки‑мишени, подвергающейся апоптозу.

Прямая передача сигнала наблюдается обычно в безъядерных клетках, например, эритроцитах.

Опосредованная передача сигнала подразумевает репрессию генов, кодирующих ингибиторы апоптоза и экспрессию генов, кодирующих промоторы апоптоза.

Белки‑ингибиторы апоптоза (например, продукты экспрессии антиапоптозных генов Bcl–2, Bcl‑XL) блокируют апоптоз (например, путём уменьшения проницаемости мембран митохондрий, тем самым уменьшая вероятность выхода в цитозоль одного из пусковых факторов апоптоза — цитохрома C).

Белки‑промоторы апоптоза (например, белки, синтез которых контролируется генами Bad, Bax, антионкогенами Rb или p⁵³) активируют эффекторные каспазы и эндонуклеазы.

Стадия реализации программы

Стадия реализации программы апоптоза (исполнительная, эффекторная) состоит в собственно гибели клетки, осуществляемой посредством активации протеаз и эндонуклеаз

Непосредственными исполнителями процесса «умертвления» клетки являются Ca²⁺,Mg²⁺‑зависимые эндонуклеазы (катализируют распад нуклеиновых кислот) и эффекторные каспазы (подвергают протеолитическому расщеплению различные белки, в том числе белки цитоскелета, ядра, регуляторные белки и ферменты).

В результате разрушения белков и хроматина в процессе апоптоза клетка подвергается деструкции. В ней формируются и от неё отпочковываются фрагменты, содержащие остатки органелл, цитоплазмы, хроматина и цитолеммы — апоптозные тельца.

Стадия удаления фрагментов погибших клеток

На поверхности апоптозных телец экспрессируются лиганды, с которыми взаимодействуют рецепторы фагоцитирующих клеток. Фагоциты обнаруживают, поглощают и разрушают апоптозные тельца. Благодаря этому, содержимое разрушенной клетки не попадает в межклеточное пространство, а при апоптозе отсутствует воспалительная реакция. Этот признак отличает апоптоз от некроза, который сопровождается развитием перинекротического воспаления.