Нарушения секреции кортизола и их взаимосвязь с обменом моноаминов

При эндогенной депрессии постоянно обнаруживаются нарушения секреции кортизола. Как известно, большая часть гормона выделяется корой надпочечников в предутренние часы и утром, затем секреция снижается, и с 22… 23 ч до половины ночи она практически отсутствует. При депрессии суточный ритм сглаживается за счет повышенной секреции гормона в вечернее и ночное время, а его общее количество повышено. Повышено содержание кортизола и в спинномозговой жидкости [Gerner R., Wilkins J., 1983]. Нарушение центральной регуляции секреции кортизола выявляется при дексаметазоновом тесте: введенный в относительно большом количестве синтетический глюкокортикоид не подавляет выделение эндогенного гормона. Таким образом, оказывается нарушенной система отрицательной обратной связи, по которой осуществляется регуляция секреции гормонов. Центральным звеном этой регуляторной системы является гипоталамус, выделяющий кортикотропин-рилизинг-фактор (КРФ), который стимулирует секрецию гипофизом АКТГ.

Хотя исследованию нарушений секреции кортизола при депрессии посвящено большое количество работ, эту патологию рассматривают скорее как одно из проявлений заболевания, а не как важный патогенетический механизм, отводя в этом отношении ведущее место моноаминергическим процессам. Однако между глюкокортикоидами и моноаминами существуют множественные сложные связи. Во-первых, секреция КРФ нейросекреторными клетками гипоталамуса регулируется рядом медиаторов: при нанесении на изолированный гипоталамус норадреналин и глицин снижают секрецию КРФ, а серотонин и ац¨тилхолин — повышают ее. Норадреналин, гамма-аминомасляная кислота и кортизол уменьшают повышенное выделение КРФ, вызванное серотонином и ацетилхолином [Buckinghum J., Hodges J., 1977].

В опытах in vivo было однозначно показано, что норадреналин тормозит секрецию кортизола, а его дефицит в ЦНС приводит к повышению базального уровня кортикостероидов [Van Loone G. et al., 1971, и др.]. Более противоречивы данные о действии серотонина. В некоторых исследованиях было показано, что дефицит серотонина приводит к повышению уровня кортизола [Vernikos-Danellis J. et al., 1973]. Различные стрессоры — хирургический, электроболевой, холодовый и др.— приводили к снижению содержания серотонина и повышению кортизола [Vermes I. et al., 1973]. Данные этих и ряда других исследователей хорошо согласуются с результатами непосредственного воздействия серотонина на изолированный гипоталамус. Однако в серии работ были получены противоположные результаты: было обнаружено, что триптофан повышал уровень кортизола, R. Fuller и соавт. (1976), исследуя действие предшественника серотонина — 5-ОТФ — и избирательного ингибитора обратного захвата серотонина—флуоксетина, показали, что флуоксетин потенцировал эффект подпороговых доз 5-ОТФ, усиливая секрецию кортизола. Этот эффект, однако, истощался через 24 ч.

Таким образом, при прямом нанесении на гипоталамус и в ряде опытов на животных серотонин стимулировал секрецию КРФ, АКТГ и кортизола, в других исследованиях серотонин оказывал тормозящее действие. Против стимулирующего действия серотонина свидетельствуют клинические данные: при эндогенной депрессии отмечается гиперкортицизм и предполагается дефицит серотонина.

Эти противоречивые результаты, вероятно, могут быть интерпретированы на основании данных, полученных совместно с М. Н. Остроумовой при исследовании влияния триптофана на данные дексаметазонового теста [Nuller Yu. L., Ostroumova M. N., 1980] у 20 человек (7 — контроль и 13 больных депрессией), получавших 1-триптофан в суточных дозах от 3,5 до 7 г в день в течение 2… 4 нед. До начала приема и перед его концом проводили тест. Исходные показатели 11-ОКС у больных составляли 196 мкг/л, у здоровых— 173, после введения дексаметазона— 161 и 42 мкг/л, процент подавления—18 и 76 соответственно. После нагрузки триптофаном исходные данные — 217 и 168 мкг/л, после дексаметазона—105 (р<0,05) и 62, процент подавления — 52 (р<0,01) и 61 соответственно.

Триптофан незначительно повысил исходный уровень 11-ОКС в группе больных, а постдексаметазоновый уровень 11-ОКС отчетливо снизился у больных депрессией и повысился в контрольной группе. В результате сочетания этих тенденций у больных депрессией резко увеличился процент подавления, а в контроле он несколько уменьшился.

Как указывалось, непосредственное нанесение серотонина на гипоталамус увеличивает секрецию КРФ, однако нагрузка триптофаном, предшественником серотонина, лишь незначительно изменила уровень кортизола. Учитывая увеличение процента подавления, т. е. повышение чувствительности регуляторных механизмов, снижающих секрецию КРФ в ответ на увеличение концентрации кортизола, можно предположить, что серотонин оказывает двоякое влияние: действуя непосредственно на гипоталамус, он увеличивает секрецию КРФ, но в то же время повышает чувствительность регуляторных механизмов, тормозящих секрецию КРФ при повышении концентрации кортизола.

В результате возникающее увеличение секреции кортизола быстро и интенсивно включает регулирующие механизмы, и уровень гормона вновь снижается. Этим и объясняется то, что у больных депрессией исходный уровень 11-ОКС существенно не изменился. То, что триптофан намного сильнее проявил свое действие у больных депрессией, усилив вызываемое дексаметазоном подавлении секреции кортизола, косвенно указывает на дефицит серотонина, поскольку эффект вводимого извне активного вещества оказывается больше там, где отмечался его недостаток в организме (по аналогии с «законом денервированных структур»). Соответственно при дефиците серотонина уровень кортизола должен несколько снизиться, но суточные колебания его секреции, в которых также играют роль регуляторные механизмы отрицательной обратной связи, сгладятся. Дефицит норадреналина повышает ба-зальный уровень кортизола и суммация этих эффектов в конечном итоге должна проявиться в повышении секреции кортизола, сглаживании суточного ритма и снижении чувствительности к дексаметазону (три характерных для депрессии нарушения).

Отношения между моноаминами и кортизолом не являются односторонними, поскольку последний оказывает влияние на их синтез и метаболизм. Так, глюкокортикоиды активируют находящийся в печени фермент триптофанпирролазу, переводящий триптофан на кинурениновый путь обмена, что может привести к уменьшению синтеза серотонина [Curzon G., 1980]. Есть отдельные сообщения, указывающие, что кортикоиды индуцируют тирозинтрансаминазу, вследствие чего уменьшается содержание тирозина в Крови и в результате снижается синтез норадреналина в мозге [Nemeth S., 1978; Laborit П., Thuret F., 1977].

Очевидно, существуют и другие пути, по которым глюкокортикоиды и АКТГ могут влиять на обмен и активность моноаминов, поскольку кортизол индуцирует или тормозит ряд ферментных систем. Но приведенные факты показывают, что между повышенной секрецией кортизола и дефицитом серотонина и норадреналина в мозге могут установиться взаимоотношения положительной обратной связи («порочный круг»): дефицит этих моноаминов приводит к гиперкортицизму и нарушению суточного ритма секреции, а избыток кортизола нарушает их синтез, в результате чего образуется их дефицит и т. д.

В этой патологической системе, вероятно, главное значение имеет не просто большое содержание кортизола, а нарушение суточного ритма его секреции, поскольку в норме многие анаболические и катаболические процессы чередуются в течение суток и ферменты, например, триптофанпирролаза, ночью освобождаются от индукции кортизолом и, следовательно, в эти часы отток триптофана по кинурениновому пути резко снижается. При депрессии активность фермента и повышенный отток триптофана на кинурениновый путь сохраняются в течение всех суток.