Синтез холестеролаХолестерол (холестерин) может поступать с пищей или синтезироваться de novo. Синтез холестерола осуществляется в клетках почти всех органов и тканей, однако в значительных количествах - в печени 80%, в пищеварительном тракте - 10% и коже - 5%. За сутки в организме взрослого синтезируется около 500 мг холестерола. Функции холестерола: 1. Структурный компонент клеточных мембран. 2. Предшественник для синтеза всех других стероидов в организме (стероидных гормонов, витамина Д и желчных кислот). 3. Структурный компонент липопротеинов, участвующих в транспорте липидов в организме. Ферменты, участвующие в синтезе холестерола локализованы в цитозоле и микросомальной фракции клеток. Синтез происходит из ацетил-КоА с затратой АТФ, Mg2+, НАДФН2. В синтезе выделяют 5 стадий: 1. Синтез ГМГ-КоА (β-гидрокси-β-метилглутарил-КоА). 2 молекулы ацетил-КоА конденсируются с образованием ацетоацетил-КоА, к которому затем присоединяется третья молекула ацетил-КоА и синтезируется ГМГ-КоА. Данные реакции аналогичны реакциям при синтезе кетоновых тел. Однако, эти пути различаются, поскольку кетоновые тела синтезируются в митохондриях, а синтез холестерола происходит в цитозоле. Таким образом, существует 2 пула ГМГ-КоА в клетках. 2. Синтез мевалоната. ГМГ-КоА-редуктаза катализирует восстановление ГМГ-КоА до мевалоновой кислоты с использованием НАДФН. 3. Синтез изопреновых единиц. В результате 3-х реакций, катализируемых киназами, мевалонат превращается в 3-фосфо-5-пирофосфомевалонат, который декарбоксилируется с образованием изопентенилпирофосфата. Изопентенилпирофосфат изомеризуется в диметилаллилпирофосфат. Оба соединения являются 5-углеродными изопреновыми единицами. 4. Синтез сквалена. Диметилаллилпирофосфат конденсируется и образуется фарнезилпирофосфат (15С). Из двух единиц фарнезилпирофосфата синтезируется сквален (30С). 5. Превращение сквалена в холестерол. Свален подвергается гидроксилированию и циклизации с использованием О2 и НАДФН и превращается в ланостерол. Синтез холестерола из ланостерола является многоэтапным процессом, который включает: а) удаление 3-х метильных групп; б) насыщение двойной связи в боковой цепи; в) перемещение двойной связи в кольце из положения 8,9 в положение 5,6. Синтез холестерола является частью метаболического пути синтеза некоторых других изопреновых соединений, например, убихинона в митохондриальной цепи переноса электронов и долихола в гликопротеинах. ГМГ-КоА редуктаза – необратимая реакция, которая определяет скорость синтеза холестерола. Известны следующие механизмы регуляции:
1. Механизм обратной связи. Конечный продукт холестерол контролирует синтез по механизму обратной связи. Повышение внутриклеточной концентрации холестерола снижает синтез фермента ГМГ-КоА-редуктазы. Это происходит за счет снижения транскрипции гена, ответственного за синтез фермента. Активность ГМГ-редуктазы и скорость синтеза холестерола ускоряются при снижении содержания холестерола в печени, пище, при действии радиации. 2. Гормональная регуляция. ГМГ-редуктаза существует в двух формах. Дефосфорилированная форма фермента активна, фосфорилированная форма – неактивна. Гормоны глюкагон и глюкокортикоиды способствуют формированию неактивной ГМГ-КоА-редуктазы и, следовательно, снижают скорость синтеза холестерола. Инсулин и тироксин повышают продукцию холестерола, способствуя образованию активной ГМГ-КоА-редуктазы.
|
