НАСЛЕДСТВЕННЫЕ ГЕМОЛИТИЧЕСКИЕ АНЕМИИ СВЯЗАННЫЕ С НАРУШЕНИЕМ ФЕРМЕНТОВ ЭРИТРОЦИТОВ (ЭНЗИМОПАТИИ)

Материалы представлены из учебного пособия РУДН

Анемии. Клиника, диагностика и лечение / Стуклов Н.И., Альпидовский В.К., Огурцов П.П. – М.: ООО «Медицинское информационное агентство», 2013. – 264 с.

Копирование и тиражирование материалов без указания авторов запрещено и преследуется по закону.

Энзимопатии эритроцитов – это наследственные нарушения активности ферментов. Снижение ферментативной активности в большинстве случаев не означает отсутствия ферментов в эритроците, а является результатом наличия у больного его патологической малоактивной формы.

Наследственная недостаточность активности ферментов эритроцитов из-за нарушения выработки энергии, а также в результате снижения способности противостоять воздействию окислителей может привести к развитию так называемых врожденных, несфероцитарных гемолитических анемий, которые объединяют следующие признаки:

- отсутствие сфероцитоза или других характерных изменений формы эритроцитов;

- нормальная или увеличенная осмотическая резистентность эритроцитов;

- частое появление гемолиза при приеме некоторых лекарственных средств;

- неэффективность спленэктомии;

- рецессивный тип наследования.

В зависимости от уровня нарушения в эритроците обмена глюкозы и связанных с ним систем при энзимопатиях выделяют несколько типов врожденных несфероцитарных гемолитических анемий:

I. гемолитические анемии, обусловленные дефицитом активности ферментов пентозофосфатного цикла (Г-6-ФДГ);

II. гемолитические анемии, обусловленные дефицитом активности ферментов гликолиза (пируваткиназы, триозофосфатизомеразы, гексокиназы и др.);

III. гемолитические анемии, связанные с дефицитом ферментов, участвующих в обмене глютатиона (синтетазы редуктазы и пероксидазы глютатиона);

гемолитические анемии, обусловленные дефицитом активности ферментов, участвующих в использовании АТФ (АТФ-азы, аденилатциклазы).

Гемолитическая анемия вследствие дефицита глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы (Г-6-ФДГ)

Среди врожденных энзимопатических гемолитических анемий наиболее распространена гемолитическая анемия, развивающаяся вследствие дефицита активности глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы. По данным ВОЗ, на земном шаре проживает около 200 млн. человек с генетическим дефектом Г-6-ФДГ в эритроцитах, главным образом, в странах, расположенных вокруг Средиземного моря, в Африке, на Среднем Востоке, Индийском субконтиненте и в странах Юго-Восточной Азии. На распространенность дефицита Г-6-ФДГ в этих районах значительное влияние, по-видимому, оказала высокая заболеваемость населения малярией. Большая устойчивость носителей дефицита Г-6-ФДГ к малярии послужила селективным фактором в распространении дефицита этого энзима.

В настоящее время известно более 200 патологических вариантов Г-6-ФДГ, различающихся по биохимическим и кинетическим свойствам и внутриклеточной стабильности. Наиболее изучены Африканский (А⁻) и средиземноморский варианты дефицита Г-6-ФДГ.

А⁻-вариант дефицита Г-6-ФДГ характеризуется слабовыраженной недостаточностью фермента (средняя ферментативная активность – 8 – 20% нормальной) и высокой электрофоретической подвижностью. Особенности структуры А⁻ варианта Г-6-ФДГ обуславливают быстрое снижение активности фермента по мере старения клеток, тогда как в молодых эритроцитах активность Г-6-ФДГ существенно не изменена. В период гемолитического криза деструкции подвергаются только старые эритроциты, поэтому гемолиз при А⁻-варианте Г-6-ФДГ самоограничен и не столь значителен.

Для Средиземноморского варианта дефицита Г-6-ФДГ свойственно резко выраженное снижение активности фермента (0 – 4% нормальной активности) при его нормальной электрофоретической подвижности. Дефицит Г-6-ФДГ этого типа имеется даже в молодых эритроцитах и ретикулоцитах, поэтому гемолитический процесс протекает более тяжело, иногда угрожая жизни больного.

В странах Восточной и Юго-Восточной Азии встречаются другие, менее изученные варианты дефицита Г-6-ФДГ, которые отличаются от Средиземноморского и А⁻-вариантов.

Ген, ответственный за структуру Г-6-ФДГ, находится на Х-хромосоме, поэтому наследование дефицита Г-6-ФДГ связано с полом. Гемолитическая анемия, обусловленная дефицитом активности Г-6-ФДГ, наблюдается главные образом у мужчин, унаследовавших эту патологию от матерей, и у гомозиготных женщин, которым данная энзимопатия была передана обоими родителями. У женщин – гетерозигот с патологией гена, ответственного за структуру Г-6-ФДГ, только в одной хромосоме-Х в крови присутствуют две популяции эритроцитов: нормальная и патологическая с дефицитом Г-6-ФДГ. В большинстве случаев вследствие незначительного содержания в крови патологических эритроцитов гетерозиготное носительство дефицита Г-6-ФДГ протекает бессимптомно, однако, у 1/3 гетерозиготных женщин с достаточно высокой пропорцией Г-6-ФДГ –дефицитных эритроцитов наблюдаются клинические признаки гемолиза.

Клиника

Наиболее типичным клиническим проявлением дефицита Г-6-ФДГ являются гемолитические кризы. Гемолиз обычно развивается у больных, эритроциты которых содержат менее четверти нормальной активности Г-6-ФДГ. Гемолитические кризы развиваются после приема противомалярийных препаратов (хинин, примахин), сульфаниламидов, нитрофуранов, невиграмона, группы препаратов изоникотиновой кислоты, салицилатов, ПАСК и викасола.

Все эти лекарственные средства, являясь активными восстановителями, катализируют окислительную денатурацию гемоглобина молекулярным кислородом, которая при дефиците Г-6-ФДГ происходит вследствие нарушения метаболизма глютатиона. Выпавшие в осадок цепи глобина, взаимодействуя с белками мембраны эритроцитов, образуют тельца Гейнца, которые нарушают проницаемость клеточной мембраны и обуславливают внутрисосудистый лизис эритроцитов, а также способствуют их фагоцитозу макрофагами селезенки.

Лекарственный гемолиз развивается при любом варианте дефицита Г-6-ФДГ. Однако, наиболее тяжелые гемолитические кризы с резким падением уровня гемоглобина и выделением мочи черного цвета, а иногда и с развитием шока и острой почечной недостаточности, наблюдаются при Средиземноморском варианте дефицита Г-6-ФДГ.

В типичных случаях лекарственный гемолиз при дефиците Г-6-ФДГ наступает спустя 2-3 дня после приема препарата, и его выраженность зависит от принятой дозы.

Однако, в каждом конкретном случае на активность гемолиза влияют степень дефицита Г-6-ФДГ, особенности взаимодействия гемолизирующего медикаментозного средства и данного варианта патологического энзима, индивидуальные различия метаболизма и экскреции лекарственного средства из организма больного.

У некоторых больных с дефицитом Г-6-ФДГ развитие анемии может быть обусловлено инфекционным процессом вне связи с приемом каких-либо лекарственных средств. Гемолиз в этих случаях происходит через несколько дней после появления фебрильной температуры и обычно не бывает значительным. Желтуха умеренно выражена, а ретикулоцитоз при сохранении инфекционного процесса отсутствует.

У больных со средиземноморским вариантом дефицита Г-6-ФДГ гемолиз может быть вызван употреблением бобов Fava (фавизм). Это осложнение, однако, не наблюдается при А⁻-варианте дефицита Г-6-ФДГ. Употребление бобов Fava обычно провоцирует острую гемолитическую анемию, протекающую с выраженной гемоглобинемией и гемоглобинурией, которая может закончиться острой почечной недостаточностью и шоком.

Хотя все больные фавизмом страдают дефицитом Г-6-ФДГ, далеко не в каждом случае дефицита этого энзима возникает фавизм. Поскольку распространение фавизма, по-видимому, ограничено отдельными семьями, предполагается, что для развития этого осложнения необходимы дополнительные генетические факторы, природа которых неизвестна. Гемолизирующее вещество, содержащееся в бобах Fava, также еще не установлено.

Дефицит Г-6-ФДГ может быть ответственным за развитие желтухи у новорожденных при отсутствии какой-либо групповой несовместимости между матерью и плодом. Неонатальная гипербилирубинемия чаще развивается при Средиземноморском варианте дефицита Г-6-ФДГ и у лиц китайского происхождения с дефицитом этого фермента. В тяжелых случаях энзимопатической болезни новорожденных наблюдается ядерная желтуха с выраженной неврологической симптоматикой.

У некоторых больных с дефицитом Г-6-ФДГ имеет место хроническая гемолитическая анемия, обнаруживающаяся с раннего детства. Причины постоянного гемолиза в этих случаях неясны, а спленэктомия неэффективна. Хронически протекающий гемолиз при дефиците Г-6-ФДГ усиливается после приема некоторых лекарственных средств и при инфекционных заболеваниях.

Лабораторные данные

Вне гемолитического криза эритроциты с дефицитом Г-6-ФДГ не отличаются от нормальных. Непосредственно перед развитием лекарственного гемолиза или в его ранней фазе в эритроцитах с дефицитом Г-6-ФДГ обнаруживаются тельца Гейнца. При тяжелом гемолизе в мазке крови появляются сфероциты и фрагментированные эритроциты. Снижение уровня гемоглобина сопровождается появлением ретикулоцитоза и полихромазии. В плазме определяется гипербилирубинемия за счет неконъюгированной фракции и гемоглобинемия, а в моче – повышение содержания уробилина и свободного гемоглобина.

Диагностика

Дефицит Г-6-ФДГ устанавливается на основании количественного определения активности этого фермента в эритроцитах биохимическим или цитохимическим методами, а также с помощью скрининг-тестов: пробы с бриллиантовым крезиловым синим, теста тетразолиевого пятна и восстановительно-ингибирующего теста GSU (глютатиона).

Лечение

Необходимость терапии при дефиците Г-6-ФДГ возникает только при появлении гемолитических кризов. При эпизодах легкого гемолиза показана только отмена провоцирующего лекарственного средства. При тяжелых гемолитических кризах, протекающих с выраженной гемоглобинурией, основные терапевтические мероприятия следует направить на профилактику и лечение острой почечной недостаточности. При значительном падении уровня гемоглобина и резком снижении гематокрита необходимо переливание эритроцитарной массы. При желтухе новорожденных, обусловленной дефицитом Г-6-ФДГ, проводятся обменные переливания крови. Спленэктомия при анемии, обусловленной дефицитом Г-6-ФДГ, как правило, неэффективна.