Генетическая гетерогенность и клинический полиморфизм наследственных заболеваний человека

Если определяющая роль в патогенезе заболевания принадлежит одному гену, но этот ген в разных семьях разный, то говорят о генетической гетерогенности. Одна и та же фенотипическая картина может быть обусловлена мутациями в различных генах. Генетическая гетерогенность - явление, характерное почти для любого наследственного заболевания человека. При картировании генетическая неаллельная гетерогенность ведет к тому, что в одной родословной болезнь может косегрегировать с одним генетическим маркером, а в другой - совершенно с другим.

Генетическая гетерогенность характерна для большинства наследственных заболеваний. Ее обусловливают разные мутации одного гена (аллельная гетерогенность) или мутации разных генов (неаллельная гетерогенность, или локусная гетерогенность).

Например, болезнь Шарко-Мари-Туса, врожденная нейросенсорная тугоухость и пигментная дегенерация сетчатки могут наследоваться как аутосомно-доминантно, так и аутосомно-рецессивно или Х-сцепленно. Обычно причина - неаллельная гетерогенность; но разнообразие аллелей в одном локусе также влияет на характер наследования.

Клинически сходные нарушения свертывания вызывают мутации в двух разных локусах Х-хромосомы: одна вызывает недостаточность фактора свертывания VIII (классическая гемофилия, гемофилия A), а другая - недостаточность фактopa IX (гемофилия В, или болезнь Кристмаса).

Наследственную метгемоглобинемию, когда-то считавшуюся однородным заболеванием, вызывают по меньшей мере 10 разных мутаций в трех различных локусах: две мутации гена альфа-цепи глобина, три мутации гена бета-цепи глобина и по меньшей мере пять мутаций гена НАДН-дегидрогеназы.

Особенно впечатляет масштаб аллельной гетерогенности. Известно большое число мутаций, которые вызывают гемоглобинопатии, муковисцидоз, семейную гиперхолестеринемию,фенилкетонурию и семейный рак молочной железы типа 1. Гетерогенность симптомов чаще всего обусловлена разными мутациями в одном гене.

Больные с аутосомно-рецессивными болезнями часто являются смешанными гетерозиготами, то есть у них имеется два разных мутантных аллеля, как, например, при гемоглобинопатии SC илимуковисцидозе, обусловленном генотипом дельтаF508/G542Х. Однако при широком распространении в популяции определенных мутантных аллелей или среди детей отблизкородственных браков больные обычно гомозиготны, как, например, присерповидноклеточной анемии с генотипом SS или муковисцидозе с генотипом дельтаF508/дельтаF508.

Многообразие симптомов, обусловленное аллельной гетерогенностью, особенно важно. Например, из-за разной тяжести двух заболеваний - тяжелого летального синдрома Гурлер (мукополисахаридоза типа IH) и более легкого синдрома Шейе (мукополисахаридоза типа IS), поражающего только кости и суставы, - их считали разными наследственными болезнями. На самом деле оба они вызваны недостаточностью альфа-L-идуронидазы. Аналогично, и тяжело протекающая миопатия Дюшенна, и более легкая миопатия Беккера вызваны делециями в одном гене, чаще всего со сдвигом рамки считывания при миопатии Дюшенна и без сдвига рамки считывания при миопатии Беккера. Классическая и легкая формы аденоматозного полипоза толстой кишки проявляются в разном возрасте (разница составляет 15 лет), так что легкая форма заболевания минимально влияет на репродуктивную функцию, но нераспознанные мутантные аллели существенно повышают риск рака толстой кишки.

Известно множество других примеров разнообразия симптомов, обусловленного аллельной гетерогенностью. Классическая картина заболевания часто обусловлена нулевой мутацией, а другие мутации, лишь частично подавляющие функцию генного продукта, вызывают почти непрерывный ряд более легких вариантов болезни. В начале этого ряда находятся мутантные аллели, кодирующие продукты, которые чаще всего не вызывают функциональных отклонений, во всяком случае без дополнительных внешних воздействий. Сюда же относятся и бессимптомные отклонения биохимических показателей. Очевидно, что количество нормального генного продукта, способное предотвратить болезнь, зависит от других наследственных и внешних факторов. Например, больной с доброкачественной метилмалоновой ацидемиейпопадает в группу риска при большинстве нарушений катаболизма, так что здесь "доброкачественность" - понятие условное. Такие состояния находятся посередине междумоногенными и полигенными болезнями.

Симптоматика наследственных болезней широко варьирует. При накоплении наблюдений одних и тех же нозологических форм оказалось, что клинический полиморфизм генных болезней выражен не меньше, чем таковой ненаследственных болезней. Клинический полиморфизм генных болезней проявляется в разных сроках начала заболевания у инвалидов, полноте и тяжести симптоматики (глубина патологического процесса), продолжительности болезни, степени инвалидности, толерантности к терапии, в сроках сокращения продолжительности жизни. Вместе с тем следует подчеркнуть, что для генных болезней не бывает плавных переходов от нормы к патологии. Даже самая легкая форма болезни отличается от нормы минимальными диагностическими критериями. Речь идет о генетическом правиле: нормальный генотип детерминирует нормальный фенотип, а мутантный генотип детерминирует мутантный фенотип (болезнь).

Впервые явление клинического полиморфизма наследственных болезней начал глубоко анализировать еще в 20-30-х годах выдающийся генетик и невропатолог С. Н. Давиденков. На примере изучения наследственных болезней нервной системы он показал роль окружающей среды, характера мутации и генотипа в целом (генотипическая среда для мутировавшего гена) в причинах клинического полиморфизма. Ученый открыл явление генетической гетерогенности (см. ниже), маскирующееся под клинический полиморфизм. Речь идет о генокопиях болезней, которые к истинным причинам клинического полиморфизма не имеют отношения. Изучение причин клинического полиморфизма позволило С. Н. Давиденкову разрабатывать методы лечения болезни и профилактики осложнений, открывать новые формы болезней.