Принципы лечения пораженных

Поскольку ГАМК-литики не являлись и не являются табельными ОВ современных армий, а масштабы их использования в хозяйственной дея­тельности крайне ограничены, разработка средств медицинской защиты от высокотоксичных веществ данной группы систематически не прово­дилась. Имеются отдельные сообщения о возможности разработки таких средств и целесообразности их использования в случае необходимости.

Ускорение метаболизма. Установлено, что профилактическое назначе­ние индукторов микросомальных энзимов экспериментальным живот­ным (бензонал, фенобарбитал — 1 раз в сутки, трехкратно в дозе 40 мг/кг, внутрибрюшинно; перфтордекалин — 2 г/кг) в 1,5—1,8 раз снижает чувст­вительность к БЦФ на трое и более суток. Практическому использова­нию данного направления защиты препятствует существующая у индук­торов, наряду со способностью понижать токсичность БЦФ, способность одновременно на относительно длительный срок повышать чувствитель­ность организма к веществам, активируемым в процессе метаболизма. Поражение такими веществами не исключается в современных военных конфликтах.

Подавление разрушения ГАМК. Аминооксиуксусная кислота (АОУК), вигабатрин, γ-винил-ГАМК и другие ингибиторы ГАМК-трансаминазы повышают уровень ГАМК в тканях головного мозга за счет угнетения процесса ее разрушения. Повышение уровня ГАМК в ткани мозга приводит к усилению тор­мозных процессов в ЦНС и тем самым к снижению токсичности ГАМК-литиков. Так, при профилактическом введении АОУК (50 мг/кг внутрибрюшинно за 2 ч до введения яда) в 1,2— 1,5 раза понижает чувст­вительность экспериментальных животных к смертельным дозам пикротоксина.

Бензодиазепины. В качестве специфических противоядий ГАМК-литиков, обладающих физиологическим антагонизмом, возможно использо­вание бензодиазепинов. Вещества этой группы, в зависимости от вводи­мой дозы, обладают седативным, противосудорожным и центральным миорелаксирующим действием и потому широко используются в меди­цинской практике. В настоящее время синтезированы и испытаны тыся­чи соединений. К клиническому использованию допущено несколько де­сятков веществ. В качестве противосудорожных средств предпочтение отдают клоназепаму, нитразепаму, лоразепаму, диазепаму. Бензодиазе­пины хорошо всасываются в желудочно-кишечном тракте, некоторые об­ладают удовлетворительной биодоступностью при внутримышечном вве­дении (диазепам, феназепам и т. д.).

Их фармакологический эффект обусловлен повышением частоты открытий хлорионного канала возбудимых мембран нейронов, а также увеличени­ем сродства ГАМК-рецептора к ГАМК.

Таким образом, основными механиз­мами антидотного действия бензодиазепинов при отравлении ГАМК-литиками являются: повышение эффективности обусловленного ГАМК торможения нейронов ЦНС, за счет модификации функционального состояния ГАМК-рецепторов, не связанных с ГАМК-литиками; уменьшение сродства ГАМК-рецепторов к ГАМК-литикам; понижение актив­ности ГАМК-литиков в отношении рецепторов, защищенных бензодиазепином. При интоксикации ГАМК-литиками бензодиазепины оказыва­ются эффективными при лечебном, но особенно при профилактическом способе применения.

К числу недостатков бензодиазепинов как антидотов относится их слабая эффективность при отравлениях ГАМК-литиком длительного действия норборнаном, а также выраженное и продолжительное седативное, а в действующих дозах и снотворное действие. Время действия бен­зодиазепинов зависит от скорости их метаболизма микросомальными эн­зимами печени и последующей конъюгации метаболитов и составляет после однократного введения от 10 до 100 и более часов.

Барбитураты. Барбитураты — физиологические антагонисты ГАМК-литиков. Они обладают антидотными свойствами при отравлениях бику­куллином, пикротоксином, БЦФ. Мединал, барбамил и фенобарбитал проявляют антидотную активность при профилактическом (за 15 мин) и лечебном (при появлении первых признаков интоксикации) применении в условиях пероральной интоксикации. Антидотная активность различных барбитуратов не в полной мере корре­лирует с выраженностью их седативного и снотворного действия. Наибо­льшей активностью отличается фенобарбитал. Механизм антидотного действия объясняют: потенцированием дейст­вия ГАМК на ГАМК-ергические рецепторы различных отделов ЦНС, обусловленным способностью барбитуратов увеличивать продолжитель­ность периода открытия хлорионных каналов; способностью непосредст­венно активировать хлорионные каналы, взаимодействуя в относительно высоких дозах с хлорионофорным протеином; препятствовать действию на возбудимые мембраны возбуждающих аминокислот (глутамата и др.); блокировать Са²⁺-ионные каналы, препятствуя тем самым проникнове­нию кальция из межклеточной среды внутрь нейрона, что необходимо для развития процесса возбуждения (Mg²⁺-подобное действие) и т.д.

К числу недостатков барбитуратов, препятствующих их использова­нию в качестве средств медицинской защиты, можно отнести: недоста­точную терапевтическую широту (противосудорожное действие отчет­ливо проявляется при введении веществ в дозах, вызывающих сон, угнетение дыхательного центра); необходимость введения веществ в от­носительно больших объемах (5 и более мл).

Другие противосудорожные средства. Препараты других фармаколо­гических групп оказались недостаточно эффективными при отравлении ГАМК-литиками. Способностью потенцировать антидотное действие бензодиазепинов и барбитуратов обладают антагонисты возбуждающих аминокислот (кетамин), некоторые блокаторы кальциевых каналов (нифедипин и др.).