Полимерные лекарственные вещества

Полимерные лекарственные вещества делятся на две основные группы. К первой группе относятся полимеры, способные непосредственно оказывать лечебное или профилактическое действие, и активность которых определяется их макромолекулярной природой (полимерные лекарственные вещества, дезинтоксикаторы, плазмо- и кровезаменители, иммуномодуляторы и др.).

Вторая группа биологически активных синтетических полимеров представляет собой гибрид синтетического полимера-носителя с биологически активным веществом, которое по своей природе может быть как низко, так и высокомолекулярным. К этой же группе следует отнести и лекарства пролонгированного действия, полученные на основе водорастворимых полимеров.

Полимеры с собственной биологической активностью могут быть полианионами, поликатионами и нейтральными полимерами.

Полианионы - это водорастворимые полимеры, которые проявляют широкий спектр биологического действия. Они стимулируют фагоцитоз, обладают противоопухолевой, интерфероногенной и иммуномодулирующей активностью и т.д. Их биологическая активность связана со способностью к конкурентному взаимодействию с биополимерами - белками плазмы крови, антигенами или другими веществами, циркулирующими в кровяном русле.

Биологическая активность поликатионов связана с их полиэлектролитной природой и обусловлена способностью к электростатическому кооперативному взаимодействию с биомембранами и биополимерами, способностью связываться с различными полианионами. Последнее свойство используют, например, для нейтрализации в крови природного аниона - гепарина. Наиболее активными в этом отношении оказались гетероцепные полимеры, содержащие четвертичные аммониевые группы в основной цепи. К нейтральным полимерам относятся синтетические гидрофильные полимеры - поливиниловый спирт, поливинилпирролидон, полиэтиленгликоль, полиакриламид и его производные, декстран, оксиэтилкрахмал и их производные.

Полимеры, на основе которых получают лекарственные средства, должны удовлетворять ряду жестких требований. Прежде всего, они не должны содержать остаточных мономеров и других низкомолекулярных веществ, применяемых в ходе синтеза или возникающих в результате побочных реакций, т.е. необходима высокая степень их очистки. Кроме того, молекулярная масса полимеров не должна превышать определенного предела (35000 - 50000), чтобы обеспечить возможность вывода лекарственных средств, полученных на их основе, из организма. С этим связано и требование к молекулярно-массовому распределению полимера: оно не должно быть слишком широким, и в его составе не должны содержаться трудно выводимые из организма высокомолекулярные фракции сополимера. Если потенциальное лекарственное средство является сополимером, то к этому добавляются ограничения, связанные с его средним химическим составом и композиционной неоднородностью. Так, состав сополимера может влиять на фармакологическую активность лекарственного препарата, его токсичность и, наконец, на растворимость сополимеров, поэтому распределение по составу таких сополимеров должно строго контролироваться.

Одним из распространенных методов синтеза биологически активных веществ является его присоединение к готовому полимеру-носителю. По существу, речь идет о создании новых химических соединений, где сохраняются свободными, не замещенными терапевтически действующие радикалы лекарственного препарата, определяющие в основном его лечебное действие. В большинстве случаев этот метод используется для создания лекарственных средств с заданным временем пребывания в организме - пролонгаторы. Пролонгации чаще всего подвергаются лекарственные вещества, быстро выводящиеся из организма или разрушающиеся в нем: антибиотики, гормоны, витамины. Особенно остро возросла потребность в препаратах пролонгированного действия в последние 20 - 30 лет в связи с широким применением антибиотиков, колебания концентрации которых в организме ведут к ослаблению их терапевтического эффекта.

Необходимо учитывать, что химические, физиологические технологические методы получения пролонгированных лекарственных форм не должны усиливать токсическое действие последних, а после оказания соответствующего лечебного эффекте различные добавки к лекарственному веществу, введенные для пролонгации действия последнего, должны полностью выделяться из организма.

К полимерам-носителям предъявляются особые требования. Они должны быть хорошо растворимы в воде и солевых растворах, быть биосовместимыми и по возможности инертными в отношении организма, в их структуре должны быть функциональные группы для связывания низкомолекулярных лекарственных веществ (лигандов). Это могут быть гидроксильные, карбоксильные, альдегидные, аминные, метилоламидные или некоторые другие группы. Важной характеристикой полимеров-носителей является их молекулярная масса и молекулярно-массовое распределение. Существует практически прямая зависимость между молекулярным весом полимера-носителя (а, значит, и полимерного лекарственного соединения) и временем нахождения его в организме. В зависимости от молекулярного веса лекарственного полимера, последний при введении его в кровь или длительно остается в кровеносной системе, или диффундирует через стенки сосудов и выводится через почки. Лекарственное вещество или остается включенным в структуру полимера, или постепенно (в зависимости от типа связи, присоединяющей ее к полимеру) отщепляется от него в результате ферментативных или иных процессов, которые еще недостаточно изучены. Эти условия определяют структуру полимера-носителя, его молекулярную массу и ММР.

Существуют следующие способы синтеза полимеров, содержащих низкомолекулярные лекарственные вещества или их фрагменты (НЛВ):

1. Присоединение НЛВ к боковым функциональным группам полимера-носителя с участием функциональных групп НЛВ (реакции боковых групп).

2. Присоединение НЛВ к концевым группам полимера-носителя (реакции концевых групп).

3. Введение НЛВ в основную цепь полимера-носителя за счет реакций, характерных для поликонденсационных процессов.

4. Процессы полимеризации и сополимеризации непредельных производных НЛВ или их соответствующих циклических производных.

В качестве полимерных носителей удовлетворяют поливинилпирролидон, полиэтиленгликоль, поливиниловый спирт, полипептиды, некоторые полисахариды, например, декстран, поли-2-гидроксиэтиламид аспаргиновой кислоты и др. За исключением поливинилового спирта, содержащего реакционноспособные гидроксильные группы, полимеры, включающие остальные из указанных выше функциональных групп, требуют специального синтеза или модификации. Для этой цели удобно применение различных сополимеров винилпирролидона и винилового спирта с различными ненасыщенными соединениями, содержащими необходимые для реакций химические группы.

Полимерные биологически активные вещества с биологически активным компонентом в основной цепи получают путем полимеризации или поликонденсации соответствующих мономеров. Примерами таких полимеров могут быть продукты поликонденсации сульфаниламидов с формальдегидом и диметилольными производными мочевины, которые характеризуются высокой; противомалярийной, противовоспалительной и антимикробной активностью.

3.2. Вспомогательные полимерные вещества – полимеры,не проявляющие собственной биологической активности и используемые в технологии приготовления лекарственных форм для обеспечения эффективности действия лекарственных препаратов. Количество лекарственного вещества, поступающего за один прием в организм крайне невелико: в подавляющем большинстве случаев оно измеряется миллиграммами.

Применение полимеров в качестве вспомогательных веществ способствовало совершенствованию фармацевтической технологии, повышению качества и эффективности (биологической доступности) традиционных лекарственных форм - таблеток, мазей, суппозиториев, экстрактов, глазных капель и др., а также обусловило появление новых лекарственных форм, таких, как спансулы, микрокапсулы, аэрозоли, лечебная жевательная резинка, скелетные таблетки, терапевтические системы для подкожного введения, новые офтальмологические лекарственные формы типа окусерта, глазные лекарственные пленки и др.

Полимер-основа для мазей: η-const≠f(T); поверхностная активность; в зависимости от свойства