ИФ3-рецепторы и заболевания

Болезнь Хантингтона

Болезнь Хантингтона представляет собой неизлечимое генетическое заболевание, которое возникает при дегенерации нейронов в мозге и вызывается цитозольным белком Huntingtin (Htt), имеющим дополнительные 35 остатков глутаминовой кислоты на N-конце. Эта модифицированная форма Htt(Htt^exp) делает ИФ3 рецептор намного более чувствительным к ИФ3, что ведет к стремительному высвобождению Ca²⁺ из ЭР в цитоплазму ® GABAергическая деградация нейронов.

Болезнь Альцгеймера

Семейная форма болезни Альцгеймера связана с мутациями в генах presenilin 1 (PS1), presenilin 2 (PS2), and amyloid precursor protein (APP), все эти мутации сопряжены с нарушением Ca²⁺-сигналинга в ЭР. Мутантный PS1 повышает ИФ3-опосредованное высвобождение Ca²⁺ из ЭР.

 

Са-каналы рианодиновых рецепторов

Ри рецепторы активируются ионами Са, что вызывает кальций-вызванное освобождение кальция из гладкого ЭПР и СПР в нервных клетках, скелетной, гладкой и сердечной мышцах. Са-каналы Ри-рецепторов обеспечивают длительное поддержание высокой внутриклеточной концентрации Са, обеспечивают сокращение мышц и возникновение Са-волн.

Во внутриклеточных мембранах молекулы Ри-рецепторов группируются в тетрамерные комплексы. Мономер Ри-рецептора - трансмембранный полипептид (~ 565 кДа), имеющий гидрофильный сегмент, формирующий цитоплазматический домен, который соединяет щель между мембранами Т-трубочки и СПР.

Тетрамерная структура РиР, встроенного в мембрану СПР.

РиР имеет трансмембранный домен, содержащий ионный канал и встроенный в мембрану СПР, а также цитоплазматическую гидрофильную часть, которая заполняет пространство между мембранами СПР и Т-трубочек. 4 молекулы дигидропиридинового рецептора (ДГПР) формируют тетраду, связанную с РиР. Показан Са-связывающий белок кальсеквестрин и белки, заякоривающие РиР в мембране - триадин и янктин.

При взаимодействии с Са (0.5-5.0 мкМ) или Mg-АТФ (1-5 мМ) он образует Са-канал, по которому Са поступает из полости ретикулума в цитоплазму. Проводимость канала Ри-рецептора, встроенного в липидный бислой, составляет 200-400 пСм.

Повышение уровня Ca выше 10-50 мкМ – приводит к инактивации канала.