БИЛЕТ 6

В условиях промышленного производства получают суппозито­рии, содержащие лекарственное средство следующей химической структуры:

Хинина сульфат. [Хинин]2 * H2SO4 * 2H2O. Chinine sulfate.

Нейтральная соль. 6 – метоксхинолил – (4) – [5 – винилхинуклидил – (2)] – карбинола сульфат.Получают из коры хинного дерева.П/малярийное средство. Таб. 0,25; 0,5г.

2. Бесцветные игольчатые кристаллы без запаха, очень горького вкуса. Мало растворим в воде, трудно растворим в спирте. флуоресцируют в голубом свете.

3. Подлинность. На метоксильную группу. А) Таллейохинная проба (ОВР)

о - хинон

 

таллейохинин

изумрудно – зеленый цвет – щелочная среда

Б) Эритрохинная проба. Реакция по типу таллейохинной пробы, но минуя стадию аммиака.

 

 

В) водные р-ры в серной к-те имеют голубую флюоресценцию в УФ свете.

Г) р. Образования герепатита.К горячему спирт. Р-ру соли добавляют H2SO4, I2,то после охлаждения выпадают зеленые кристаллы в виде листочков.

↓ [хинин]4 · (H2SO4)2 · (HI)2∙I4∙6H2O

2) С общеалкалоидными реактивами на третичн.N (с пикриновой к-той), с р. Драгендорфа, с танином)

3) р. Файгеля (при нагревании с лимонной к-той и уксусным ангидридом оранжевое окрашиваниеàкрасное)

4) определение t плавл после осаждения оснований из водных р-ров солей

5) на SO4: +BaCl2àBaSO4(белый)

 

Количественное определение

1. Гравиметрия (ГФХ)

Препарат + NaOH→ основание хинина четырёхкратно извлекают х/ф → взвешивают после отгонки х/ф.

2. Алкалиметрия. Вариант вытеснения(табл. и экспресс анализ)

+ 0,1н NaOH + спирт + х/ф → Ynd ф/ф (д.б. розовый водный слой)

3. Кислотно – основное титрование в неводной среде.

 

 

4. Хранят в ХУТ, предохраняющий от света, т.к. препарат желтеет (окисляется).

Суппозитории. (ГФ ХI)– твердая при комнатной t и расплавляющаяся или растворяющаяся при t тела дозированная ЛФ. Вводят в прямую кишку, влагалище.

Требования:1) д. сохранять твердость при комн. Т и расплавляться или растворяться при Т тела. 2)не д. раздражатьслизистые

Виды: ректальные (свечи) - Suppositoria rectalia; вагинальные - Suppositoria vaginalia и палочки - bacilli. Ректальные: форму конуса, цилиндра с заостренным концом или иную форму с максимальным диаметром 1,5 см. Масса 1 суппозитория 1-4г. Если масса не указана, то 3 г. Вагинальные суппозитории:сферическими (шарики) - globuli; яйцевидными (овули) - ovula или в виде плоского тела с закругленным концом (пессарии) - pessaria. Масса 1,5-6 г. Если масса не указана, то 4 г. Палочки имеют форму цилиндра с заостренным концом и диаметром не более 1 см. Масса 0,5-1 г.

липофильн основы - масло какао, сплавы масла какао с парафином и гидрогенизированными жирами, растительные и животные гидрогенизиров-ые жиры, твердый жир, сплавы гидрогенизир-ых жиров с воском, твердым парафином и др.

гидрофильн основ - желатино - глицериновые гели, сплавы полиэтиленоксидов с различными молекулярными массами и др в-ва.

В состав основ часто вводят ПАВ (эмульгатор Т-2, твины, спены, твин-80, аэросил и др), которые улучшают структурно-механические св-ва, оказывают влияние на кинетику высвобожд и всасыв ЛВ.

Суппозитории готовят выливанием расплавленной массы в формы, выкатыванием или прессованием на специальном оборудовании.

Суппозитории д. иметь однородную массу, одинаковую форму и обладать твердостью, обеспечивающей удобство применения. Однородность определяют визуально на продольном срезе по отсутствию вкраплений. На срезе допуск-ся наличие воздушного стержня или воронкообр углубления.

Среднюю массу определяют взвешиванием 20 суппозиториев с точностью до 0,01 г. Отклонение в массе суппозиториев < +/-5% и только два суппозитория могут иметь отклонение +/-7,5%.

Для суппозиториев, изгот-ых на липофильных основах, опред-ют t плавления по методу 2а, которая не д превышать 37 гр. Время полной деформации д б < 15 мин.

Суппозитории запечатывают в контурную упаковку из полимерных материалов, комбинированных материалов с алюминиевой фольгой и др упаковочные материалы. Хранят сухом прохл месте.

Технология суппозиториев. Стадии: 1)приготовление основы; 2)введение в основу лекарственных веществ; 3)формирование и упаковка свечей.

Приготовление основы. Отвешивают все компоненты основы. В реактор из нержавеющей стали с паровой рубашкой загружают парафин, включают обогрев. В др. реактор гидрожир и расплавляют подачей пара в рубашку реактора. Затем добавляют масло какао. После полного расплавления основы ее перемешивают при 40ºС с помощью мешалки. В готовой основе определяют температуру плавления и время полной деформации. Готовую жировую основу фильтруют через друк –фильтр, в качестве фильтрующего материала – ткань бельтинг или латунная сетка. сжатым воздухом передают в реактор, где вводятся ЛВ.

 

 

Ведение в основу лекарственных веществ. учитывают физ-хим св-ва компонентов. Их растворяют в воде (новокаин, резорцин, цинка сульфат), этаноле (йод кристаллический), основе (ментол) и готовят растворы-концентраты. Часто в состав суппозиториев входит экстракт красавки густой, к-рый растворяют при перемешивании в равном кол-ве воды 45 - 48ºС. Растворы-концентраты ЛВ фильтруют через бязь и подают в реактор.

ЛВ, нерастворимые в воде, этаноле, жировой основе вводя в виде суспензий (цинка оксид, висмута нитрат и др.). Измельчение ЛВ ведут на трехвальцовой мазетерке, а крупно кристаллические в-ва – в шаровой мельнице. Измельченные ЛВ смешивают в котле с равным или полуторным кол-вом основы, нагретой до 40 - 50ºС и поступающей из реактора через друк-фильтр. Полученную взвесь-концентрат охлаждают и размалывают на трехвальцовой мазетерке с зазорами между вальцами 5 – 10 мкм. Размалывание повторяют несколько раз для получения необходимого измельчения. Готовую суппозиторную массу перемешивают 45 мин, анализируют и подают на фасовку.

Формирование и упаковка свечей. Выпускают свечи двух размеров: №1 (масса от 1,2 до 1,5г, длина 29 мм Ø8мм), №2 (масса 2,3 – 2,5г, длина 35 мм Ø10мм). Время полной деформации < 3 – 4'. Выливание суппозиториев производят на автоматах с разделенными операциями отливки и упаковки и автоматизированные линии. В алюминиевой фольге, поступающей с двух рулонов, формируются чашеобразные половины, к-рые соединяются и термосвариваются. При этом наверху каждой формы остается открытым наполнительное отверстие, ч/з которое иглой подается суппозиторная масса. Таким образом упаковка одновременно служит формой для выливания суппозиториев. Суппозит масса поступает из резервуаров, снабженных мешалкой и паровой рубашкой. Дозирование осуществляется насосом. После заполнения форм упаковки герметически закрывается и снабжается м/у отдельными сваренными суппозиториями поперечными ребрами жесткости (холодное тиснение). Далее от ленты нарезают полоски по определенному кол-ву суппоз-ев. Отрезанную полоску охлаждают, автомат выбрасывает готовую упаковку. Наружная поверхность фольги покрыта растянутой полипропиленовой пленкой, внутренняя – полирована либо наслоена полиэтиленом высокого давления.

Препараты в форме суппозиториев: 1)«цефекон» (салициламида 0,6г, амидопирина 0,2г, фенацетина 0,2г, кофеина 0,05г); 2)«бетиол» (экстракта красавки 0,015г, ихтиола 0,2г); 3)«анузол» (экстракта красавки 0,02г, ксероформа 0,1г, цинка сульфата 0,05г, глицерина 0,12г); 4)«анестезол» (анестезина 0,1г, дерматола 0,04г, ментола 0,004г, цинка оксида 0,02г); и др.

Кора хинного дерева – Cortex Chinae. Растение – Цинхона пушистая (в Юж Америке)–Cinchona Pubescens. Семейство мареновые–Rubiaceae. Содержится до 30алкалоидов (хинин, хинидин, цинхонин, цинхонидин – являются попарно стереоизомерами и др.)

Идентификация коры хинного дерева: реакця Грахе: грубый порошок коры помещают в сухую пробирку, нагревают на пламени горелки, продуктом являются малиновые парыàмалиновые капельки дегтя на холодных частях пробирки.

Алкалоиды в растениях содержатся в виде солей орг (яблочная, лимонная, щавелевая, янтарная) и минер-х(серная, фосфорная) кислот в раствор-ем виде в клеточном соке основной паренхимы, флоэмы и клетках др. тканей. Некоторые алкалоиды образуют соли с кислотами, более специфичными для данного растения (хинная в хинной коре, фумаровая в крестовнике, меконовая в опие идр.).

Для идентификации алкалоидов: осадочные р-ии с йодидами тяж.Ме, кремневольфрамовой, фосфорно-вольфрамовой, пикриновой к-тами и др. реактивами, с к-ми дают алкалоиды осадки. Для этого готовят извлечение подкисленной водой, фильтруют его, с фильтратом работают.

Главной проблемой при выделении алкалоидов является отделение вещества от “балластного ” материала, составляющего главную массу растительного сырья. В случае с легколетучими алкалоидами, выделение производится путем отгонки с водяным паром, однако такие случаи редки. Так как обычно алкалоиды находятся в растении в виде различных кислот, то необходимо сначала освободить их путем смачивания измельченного растения раствором щелочи.

Нередко для извлечения алкалоидов прибегают к экстракции при помощи подходящих растворителей. Подобные методики выделения делятся на две группы: экстракция в виде солей и экстракция в виде свободных оснований.

Соли алкалоидов обычно растворимы в воде, спиртах (метиловом и этиловом) и нерастворимы в эфире и углеводородах. Поэтому при извлечении алкалоидов в виде солей в качестве растворителя обычно применяется вода или спирт.