Химиотерапия

Несмотря на радикальное удаление первичной остеосаркомы, приблизительно у 80% детей выявляются отдаленные метастазы, ко­торые клинически перед операцией не выявлялись (Campanacci, 1990; Huvos, 1991). По сравнению с другими новообразованиями детского возраста, остеосаркома относится к относительно лекарственно-резистентным формам опухолей. Только с появлением таких препара­тов, как адриамицин, метотрексат, цис-платин и более современного ифосфамида появилась реальная надежда на успешное лечение детей с остеосаркомой (Link, 1986). Существенно изменило прогноз у боль­ных с локализованной опухолью применение адъювантной послеопе­рационной химиотерапии и, особенно, неоадъювантного лекарствен­ного лечения. Использование высоких доз метотрексата и введение его в схему полихимиотерапии, при которой используются адриами­цин и алкилирующие агенты, позволили многим исследователям по­лучить 5—10-летнюю продолжительность жизни у 60—70% детей (Rosen et al., 1979; Link et al., 1986; Winkler et al., 1990).

В зависимости от интенсивности предоперационной (неоадъювантной) химиотерапии, была получена различная глубина и выра­женность терапевтического повреждения тканей опухоли, причем степень патоморфоза достоверно корректировала с исходом заболе­вания (Rosen et al., 1979; Jurgens et al., 1981). Несмотря на опреде­ленные различия в морфологической оценке реакции опухолевых тканей на воздействие противоопухолевых лекарственных препара­тов, большинство авторов считают, что если в опухоли сохраняются менее 10% жизнеспособной ткани — это хороший ответ на лечение, а если более 10% — плохой (Huvos, 1991). Было также показано, что увеличение числа больных с хорошим патоморфологическим отве­том ведет к повышению количества пациентов с хорошим прогно­зом (Winkler et al., 1991; Glasseret al., 1992). Позже была предложена следующая классификация степени лекарственного патоморфоза:

I степень патоморфоза — отмечается менее 50% некротизированной ткани опухоли.

II степень — большая часть опухолевой ткани некротизирована.

III степень — имеются только микроскопические фокусы жизне­способных злокачественных клеток (90-99% некротических кле­ток в каждой фазе).

IV степень — тотальный некроз опухоли.

Glasser et al. (1992), проанализировав данные о 279 больных остеосаркомой II стадии, убедительно показали влияние степени патоморфоза на 5 и 10-летнюю продолжительность жизни. Так, при 1-й степени эти сроки наблюдения прожило, соответственно, б2±8% и 54±10% больных, при II-й степени — 71±5% и 66±5%, при 111-й степени - 91 ±4% и 91 ±4% и при IV-й степени - 96±4% и 92±5%.

Как уже указывалось, неоадъювантная химиотерапия начина­ется до оперативного вмешательства у больных с локализованной опухолью. Затем, после морфологического изучения степени повре­ждения новообразования (патоморфоза) выбирается метод после­операционного лекарственного лечения. В тех случаях, когда опре­деляется III—IV степень патоморфоза, в послеоперационный пери­од химиотерапия продолжается в том же режиме, что и перед опера­цией. Если патоморфоз в опухоли не выражен (1—11 степень), боль­ным проводят альтернативный курс химиотерапии. Однако необхо­димо отметить, что надежды на то, что результаты лечения больных, опухоли у которых плохо ответили на первоначальную химиотера­пию, можно улучшить, изменив комбинацию лекарственных препа­ратов и интенсивность лечения, оказались мало оправданными.

Предоперационную химиотерапию можно проводить в одном из следующих режимов:

1. Адриамицин 30 мг/м² внутриартериально 1—3 дни

2. Цис-платин 150 мг/м³ внутриартериально, однократно в виде 3 часовой инфузии

3. Метотрексат 7—10 г/м¹¹² внутривенно, два введения с интерва­лом 7—14 дней.

На 19—20 день производится оперативное вмешательство. При выраженном повреждении клеток опухоли послеоперационную химио­терапию проводят теми же препаратами, что и до операции. Так, если использовался метотрексат, то после операции проводят еще 6 циклов с интервалом 3—4 недели, если адриамицин или цис-платин, то хи­миотерапию осуществляют по схеме САГ 6 циклов с интервалом в 3— 4 недели. Больным с 1—11 степенью патоморфоза схема лекарственного лечения изменяется. Например, можно рекомендовать режим с ис­пользованием двух препаратов — доксорубицина и цис-платина.

Остеосаркомы IV стадии подлежат консервативному лечению (за исключением случаев, когда необходима санитарная ампутация). Проводится комплексная терапия, полихимиотерапия + облучение всех выявленных опухолевых очагов. Такая лечебная тактика позво­ляет получить значительное улучшение общего самочувствия ребен­ка и продлить его жизнь- В этой ситуации наиболее активны адриа­мицин и цис-платин (адриамицин 30 мг/м² внутривенно, 1—3 дни недели; повторять каждые 3 недели; цис-платин 100 мг/м², внутри­венно капельно, 1 раз в 3 недели). В качестве полихимиотерапии можно рекомендовать режим CAP (циклофосфан 600 мг/м² внутри­венно, 1-й день; адриамицин 40 мг/м², внутривенно, 1-й день; цис-платин 100 мг/м², внутривенно, капельно в 1й ень или по 30 мг/м² 1—3 дни), который проводят 1 раз в 3 недели.

До настоящего времени обсуждается вопрос об оптимальной продолжительности послеоперационной химиотерапии. К настоящему периоду дискуссии многие авторы полагают, что общая дли­тельность лечения должна быть 6—9 месяцев, принимая во внима­ние возможные отдаленные побочные эффекты интенсивной поли­химиотерапии (нейротоксичность ифосфамида; ото- и нейротоксичность цис-платина и кард иотоксичн ость адриамицина).